Ngay từ cuối năm 1959, thực hiện Nghị quyết 15 của Bộ Chính trị Đảng Lao động tại Hà Nội, những người Cộng sản miền Nam Việt Nam đã thực sự chuyển từ phương thức đấu tranh chính trị sang đấu tranh vũ trang. Năm 1960, tại Đại hội Đảng Lao động lần thứ III, Lê Duẩn, nguyên Bí thư Xứ ủy Nam Bộ, một người Cộng sản theo đường lối cứng rắn, trúng cử Bí thư thứ nhất Trung ương Đảng Lao động Việt Nam. Từ đây, những người Cộng sản miền Nam ngày càng nhận được nhiều hơn sự hỗ trợ to lớn từ Hà Nội. Với việc Đoàn 559 được lệnh mở rộng hệ thống đường, hoạt động chuyển cán bộ, vũ khí từ miền Bắc theo đường mòn Hồ Chí Minh vào Nam được đẩy mạnh. Cộng sản miền Nam, đã lần lượt thành lập Trung ương Cục miền Nam và Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam để chỉ đạo cuộc đấu tranh thống nhất hai miền. Ngày 15 tháng 2 năm 1961, Quân Giải phóng miền Nam Việt Nam được thành lập trên cơ sở thống nhất các Lực lượng Vũ trang, đối lập chống lại Chính quyền Việt Nam Cộng hòa và tất cả các lực lượng can thiệp nội bộ miền Nam, tức Hoa Kỳ. Lực lượng Giải phóng quân phát triển ngày càng lớn vì được người dân nông thôn ủng hộ, liên tục gây khó khăn, thiệt hại nặng nền cho Việt Nam Cộng hòa; đồng thời nhiều đơn vị cũ tập kết ra bắc được chính quy hóa và chỉnh đốn đội hình lên đến cấp Trung đoàn đã trở về Nam tăng cường lực lượng cho Giải phóng quân tại chỗ. Sau Hội nghị Trung ương 9 Đảng Lao động Việt Nam, nhiều cán bộ quân sự cao cấp được tăng cường vào Nam Bộ, Tây Nguyên, Khu V, một số Trung đoàn chủ lực cũng được lệnh lên đường vào Nam. Tại Tây nguyên, Bộ Tư lệnh Mặt trận Tây nguyên, mật danh là "Mặt trận B3", được thành lập ngày ngày 1 tháng 4 năm 1964[3]. Mặt trận được đặt dưới sự lãnh đạo và chỉ huy trực tiếp của Quân ủy Trung ương và Tổng tư lệnh. Tư lệnh Mặt trận là Đại tá Nguyễn Chánh, Chính ủy là Đại tá Đoàn Khuê. Trong 2 năm 1964-1965, nhiều đơn vị Bộ đội Quân đội Nhân dân Việt Nam dưới danh nghĩa Giải phóng quân đã tập kết tại Tây nguyên trước khi tỏa đi khắp các chiến trường miền Nam chiến đấu. Tháng 9 năm 1964, Trung đoàn 320[4], Trung đoàn chủ lực đầu tiên đã vào đến Tây nguyên. Sau đó là các Trung đoàn Bộ binh khác như Trung đoàn 101A[5], Trung đoàn 33[6], Tiểu đoàn 545[7] và Tiểu đoàn Đặc công 952 lần lượt vào Tây nguyên, hình thành một khối chủ lực mạnh tương đương cấp Sư đoàn, trở thành đối thủ xứng tầm với các đơn vị Quân lực Việt Nam Cộng hòa trên chiến trường Tây nguyên. Cuộc khủng hoảng chính trị do "mùa đảo chính" đã gây thiệt hại nghiêm trọng đến sức chiến đấu của các đơn vị Việt Nam Cộng hòa. Các tướng lãnh quá bận rộn với việc tranh giành quyền lực, hoàn toàn bị động trước sức công kích của Quân giải phóng. Chỉ trong một thời gian ngắn, 63% địa bàn lãnh thổ Việt Nam Cộng hòa chịu ảnh hưởng hoặc bị kiểm soát bởi Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam. Để cứu vãn sự sụp đổ của Việt Nam Cộng hòa, người Mỹ quyết định sẽ can thiệp trực tiếp. Ngày 10 tháng 4 năm 1965, Tiểu đoàn 2/3 Thủy quân lục chiến Hoa Kỳ đổ bộ vào Đà Nẵng, mở đầu sự tham chiến trực tiếp với quy mô lớn của người Mỹ trên chiến trường Việt Nam. Trước tình hình này, Hà Nội đã quyết định chọn Tây Nguyên làm chiến trường thử lửa với Quân đội Mỹ. Tháng 8 năm 1965, Thiếu tướng Chu Huy Mân đảm nhiệm vị trí Tư lệnh kiêm Chính ủy Mặt trận B3. Ngày 20 tháng 12 năm 1965, Sư đoàn 1 chủ lực Mặt trận Tây Nguyên được thành lập, mở đầu cho những trận chạm trán nảy lửa giữa quân đội Mỹ và Đồng minh với các đơn vị Quân giải phóng. Hầu hết các trận đánh lớn giữa Quân giải phóng và Quân đội Đồng minh diễn ra trên địa bàn do Sư đoàn phụ trách. Sư đoàn 22 phải đối phó vất vả với những đối thủ thuộc hàng tinh nhuệ của đối phương: Sư đoàn 3 Sao Vàng (chiến trường đồng bằng) và Sư đoàn 320 (chiến trường cao nguyên). Tháng 11 năm 1966, Thiếu tướng Hoàng Minh Thảo đến Tây Nguyên đảm nhiệm vị trí Phó Tư lệnh Mặt trận Tây Nguyên. Tháng 9 năm 1967, thì đảm nhiệm vị trí Tư lệnh Mặt trận này đến khi chiến tranh kết thúc. Bị thiệt hại nặng trong các chiến dịch Mậu Thân, các Lực lượng Vũ trang Quân giải phóng phải tạm thời rút về các căn cứ xa chiến trường để tổ chức lại. Sau 2 năm tương đối yên tĩnh, năm 1970, Quân giải phóng lại triển khai các hoạt động vũ trang trên khu vực Quân khu 2 Việt Nam Cộng hòa, thường xuyên áp dụng chiến thuật "vây điểm, diệt viện".